Un golpe decisivo a la hipótesis de la serotonina y la depresión

Casi tan pronto como fue presentada en 1965 por el psiquiatra de Harvard Joseph Schildkraut, la hipótesis de la serotonina sobre la depresión, reducida y simplificada por el marketing farmacéutico a la teoría del "desequilibrio químico" de la depresión y la ansiedad, ha sido objeto de una investigación crítica y se ha encontrado deficiente.

Sin embargo, la mala reputación de la hipótesis en la literatura científica apenas afectó su vida futura en los libros de texto, en los entornos clínicos y de tratamiento, y en las aplicaciones y sitios web de salud mental. Tampoco ha disipado el uso continuado de frases como "a la mano" entre médicos y pacientes y en entornos cotidianos, incluso para estados y condiciones mentales bastante diferentes.

La metáfora del "desbalance químico" echa raíces

Revisar la historia de esta controversia plantea varios detalles aún relevantes. En diciembre de 2005, cuando la publicidad de los antidepresivos ISRS inundó revistas, programas de entrevistas y cadenas de televisión estadounidenses, el resultado de campañas multimillonarias lanzadas en este caso directamente a los consumidores, los profesores e investigadores Jeffrey Lacasse y Jonathan Leo, con sede en Florida, preguntaron deliberadamente en PLoS Medicine, "¿Las afirmaciones hechas en la publicidad de los ISRS son congruentes con la evidencia científica?”

La respuesta en "Serotonina y Depresión: Una Desconexión Entre los Anuncios y la Literatura Científica", su artículo bien investigado, fue un rotundo no. La "incongruencia" resultante, determinaron, era "notable y posiblemente sin paralelo".

Lacasse y Leo encontraron evidencia repetida de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos había aprobado la comercialización de ISRS con dos frases que todavía estaban en gran medida en el subjuntivo: que "pueda ser debido a una deficiencia de serotonina" y que la eficacia de los ISRS, " modestamente" superando al placebo, se "presumía que estaba relacionada con la potenciación de la actividad serotoninérgica". Sin embargo, la investigación en sí no pudo identificar el mecanismo preciso.

La FDA había aceptado el lenguaje aspiracional de que los medicamentos "ayudan a restablecer el equilibrio químico del cerebro" y "acercan los niveles de serotonina a la normalidad", a pesar de que ambas afirmaciones carecían, y siguen teniendo, sentido científico.

"No existe un 'equilibrio' correcto de serotonina científicamente establecido", advirtieron Lacasse y Leo hace más de una década, uniéndose a muchos otros expertos de entonces y de ahora. Además, ambas afirmaciones aspiracionales se basan en una hipótesis que los estudios de seguimiento terminarían contradiciendo repetidamente. En resumen, tanto la hipótesis como el costoso marketing que la llevó a las salas de estar estadounidenses descansaban sobre un seto: "Los científicos creen que podría vincularse con un desequilibrio de una sustancia química en el cerebro llamada serotonina".

Un error multimillonario

El arbusto demostró ser altamente efectivo, aunque, como explicó David Healy en 2015 en "Serotonina y depresión", en el BMJ, en la práctica, implicaba abrazar o aceptar tácitamente "la comercialización de un mito". A través de una mayor simplificación, una metáfora revisada de un "desequilibrio químico" se arraigó como sabiduría popular para múltiples y diferentes afecciones enumeradas en el DSM.

Volviendo a la controversia en "Los Antidepresivos y la Teoría del Desequilibrio Químico de la Depresión" (2015), Lacasse y Leo encontraron que, si bien el marketing había cambiado el énfasis de "corregir los desequilibrios" a "'ajustar' o 'afectar' los niveles de neurotransmisores", los principales psiquiatras estaban, en todo caso, más casados con la metáfora del "desequilibrio químico" que antes.

Algunos habían acudido a las ondas de radio para decir que simplificaba la comunicación con sus pacientes. Daniel Carlat, editor de The Carlat Psychiatry Report, explicaba en National Public Radio cuando se le preguntó qué sabemos sobre los medicamentos psiquiátricos:

No sabemos cómo funcionan realmente los medicamentos en el cerebro.... A menudo diré algo como la forma en que funciona Zoloft, es decir, aumenta el nivel de serotonina en tu cerebro (o sinapsis, neuronas) y, presumiblemente, la razón por la que estás deprimido o ansioso es que tienes algún tipo de deficiencia. Y digo eso [se ríe] no porque realmente lo crea, porque sé que la evidencia realmente no está ahí para que entendamos el mecanismo, creo que lo digo porque los pacientes quieren saber algo. Y quieren saber que nosotros, como médicos, tenemos una comprensión básica de lo que estamos haciendo cuando recetamos medicamentos. Ciertamente, no quieren saber que un psiquiatra esencialmente no tiene idea de cómo funcionan estos medicamentos (citado en Lacasse y Leo).

El punto en la reproducción de Carlat (que ha hecho que varias de estas admisiones en los medios nacionales) no fue solo él, sino para subrayar cuán generalizado el pensamiento y la práctica compartió de manera franca. En 2007, como señalaron Lacasse y Leo, Frances, Lysaker y Robinson encontraron que entre 237 estudiantes de psicología entrevistados, "el 46 por ciento había escuchado la explicación del desequilibrio químico de un médico".

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Inevitablemente, el problema de la difusión de información científica falsa encaja con el de la ética médica y el riesgo de permitir daños inducidos por la medicina. Debido a que los médicos juran mantener el juramento hipocrático Primum non nocere ("Primero No Hacer Daño"), Lacasse y Leo cuestionaron "la ética de decir una mentira a los pacientes porque crees que es bueno para ellos".

Preguntaron de manera más amplia a quienes repetían la hipótesis desacreditada, ya sea como metáfora o simplificación excesiva: "¿crees que es ético presentar una teoría científica falsificada como un hecho a un paciente? ¿Cuáles son los posibles efectos negativos de hacerlo?”

Una consecuencia significativa que anticiparon en ese momento fue que los pacientes "concluirían de manera realista que han sido engañados".

Corte a la actualidad

Una nueva revisión importante de la investigación, la primera de su tipo que revisa exhaustivamente la evidencia, publicada hoy en la revista Molecular Psychiatry llega a una conclusión sorprendentemente similar. En "The Serotonin Theory of Depression: A Systematic Umbrella Review of the Evidence", la profesora de Psiquiatría del University College de Londres, Joanna Moncrieff, y un equipo de otros cinco investigadores europeos de primer nivel encontraron que "no hay evidencia de una conexión entre los niveles o la actividad reducidos de serotonina y la depresión".

La revisión general revisada por pares, que representa una de las formas más altas de evidencia en la investigación científica, se extrapoló de metanálisis y revisiones sistemáticas sobre depresión y niveles, receptores y transportadores de serotonina que involucraron a decenas de miles de participantes.

Aunque "la hipótesis de la serotonina sobre la depresión sigue siendo influyente", señalaron Moncrieff y sus coautores, citando libros de texto ampliamente adoptados publicados tan recientemente como 2020 y encuestas que indican que "el 85-90 por ciento del público cree que la depresión es causada por niveles bajos de serotonina o un desequilibrio químico", la investigación primaria indica que "no hay apoyo para la hipótesis de que la depresión sea causada por una disminución de la actividad o las concentraciones de serotonina".

Entre otros hallazgos clave:

• "La investigación sobre los receptores de serotonina y el transportador de serotonina, la proteína a la que se dirigen la mayoría de los antidepresivos, encontró evidencia débil y no concluyente que sugiere más niveles de actividad de la serotonina en personas con depresión". El uso generalizado de antidepresivos se considera la causa probable.
• Los investigadores también analizaron estudios en los que los niveles de serotonina se habían "reducido artificialmente en cientos de personas" (al privar a sus dietas del aminoácido necesario que produce la serotonina) y encontraron que "reducir la serotonina de esta manera no produjo depresión en cientos de voluntarios sanos", según un metanálisis de 2007 y varios estudios recientes.
• Se encontró que muchas otras revisiones sobre el reexamen proporcionaban evidencia débil, inconsistente o inexistente de una conexión entre la serotonina y la depresión.
• Los investigadores también probaron estudios de gran potencia que involucraron a decenas de miles de pacientes que se centraron en la variación genética, incluido el gen del transportador de serotonina. Estos no encontraron "diferencias en los genes entre las personas con depresión y los controles sanos". Como tal, "los estudios genéticos de alta calidad excluyen efectivamente una asociación entre los genotipos relacionados con el sistema de serotonina y la depresión, incluida una interacción propuesta con el estrés".
• Los investigadores también analizaron "los efectos de los eventos estresantes de la vida y encontraron que estos ejercieron un fuerte efecto sobre el riesgo de las personas de deprimirse: cuanto más de estos haya experimentado una persona, más probabilidades tendrá de estar deprimida".

Efectos heredados de una teoría desacreditada

"La popularidad de la idea del desequilibrio químico de la depresión ha coincidido con un gran aumento en el uso de antidepresivos", señalan Moncrieff y el coautor Mark A. Horowitz en el comunicado de prensa del estudio. "Las recetas de antidepresivos se han disparado desde la década de 1990, pasando de ser raras a una situación ahora en la que uno de cada seis adultos en Inglaterra y 2 por ciento de los adolescentes reciben prescripciones de un antidepresivo en un año determinado".

Las ramificaciones prácticas de la revisión general son, por lo tanto, vastas y consecuentes, e involucran a millones de personas en múltiples países porque los hallazgos están vinculados a una teoría desacreditada que todavía está alimentando la prescripción masiva a nivel mundial.

Moncrieff explicó en el comunicado de prensa:

A los pacientes no se les debe decir que la depresión es causada por niveles bajos de serotonina o por un desequilibrio químico y no se les debe hacer creer que los antidepresivos funcionan al atacar estas anomalías hipotéticas y no probadas. En particular, la idea de que los antidepresivos funcionan de la misma manera que la insulina para la diabetes es completamente engañosa. No entendemos exactamente lo que los antidepresivos le están haciendo al cerebro, y dar a las personas este tipo de información errónea les impide tomar una decisión informada sobre si tomar antidepresivos o no.

Invitado a extrapolar los hallazgos de la revisión para Psychology Today, Moncrieff añadió:

El uso de antidepresivos ha alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo y sigue aumentando, especialmente entre los jóvenes. Muchas personas que los toman sufren efectos secundarios y problemas de abstinencia que pueden ser realmente graves y debilitantes. Un factor importante de esta situación es la falsa creencia de que la depresión se debe a un desequilibrio químico. Ya es hora de informar al público que esta creencia no se basa en la ciencia.