Aplicaciones de la tecnología CRISPR-Cas9
Las aplicaciones de los sistemas CRISPR-Cas han tenido inicialmente como objeto las bacterias ya que es donde se han descubierto. En este ámbito se pueden utilizar para la identificación de cepas o tipado. Ya que distintas cepas dentro de distintas especies pueden contener distintas características dentro de su sistema CRISPR, en base a los virus a los que se han tenido que enfrentar, de esta forma se pueden identificar con mayor precisión de dónde pueden proceder los brotes de infecciones producidos por bacterias. Gracias a esto encontraremos aplicaciones por ejemplo en ámbitos como la medicina, la fabricación de alimentos y la mejora de la agricultura.
En Medicina gracias a la tecnología CRISPR se podrá desarrollar la terapia génica en la que además de identificar los genes responsables de alteraciones genéticas, estos genes podrán ser reemplazados, corregidos y eliminados en el paciente, permitiendo el tratamiento y prevención de enfermedades hereditarias. Algo que ya se está haciendo a nivel de ensayos en animales de laboratorio y células humanas, pero que en pocos años podrá aplicarse directamente sobre las propias personas. Las primeras aplicaciones de esta tecnología en los seres humanos se se realizarán en las células de la sangre donde es relativamente más fácil transferir información dentro de las células, en comparación con los tejidos sólidos, aunque posteriormente se podrá aplicar a cualquier tipo de célula. Una aplicación concreta la encontramos en el estudio de procesos cancerígenos, ya que el sistema permite identificar, mejor que con ninguna otra herramienta disponible actualmente, los genes implicados en este tipo de procesos genéticos complejos. Del mismo modo en las enfermedades neurológicas, como algunos casos de párkinson o alzhéimer, cuando sean debidas a trastornos genéticos o a la producción de alguna proteína tóxica, se puede llegar a conseguir su eliminación. De esta forma toda alteración que tenga un componente genético se puede abordar con la tecnología CRISPR para buscar una solución. En este sentido compartimos aquí algunas de las investigaciones que se están llevando a cabo para la utilización de esta tecnología en terapia génica: tratamiento de enfermedades heredadas como la fibrosis quística y la anemia que son causadas por mutaciones de un sólo par de bases; reemplazar células sanguíneas defectuosas llamados hemocitoblastos de la médula ósea; encontrar soluciones a la enfermedad de Huntington; y crear versiones sanas de células madre de pacientes con beta-talasemia.
A continuación puedes conocer otras aplicaciones interesantes de la tecnología CRISPR en el ámbito de la salud:
Científicos de la Universidad de California en Irvine presentaron en noviembre de 2016 mosquitos modificados genéticamente para que no puedan transmitir la malaria. El objetivo es poder liberar este tipo de mosquitos modificados genéticamente en regiones donde la malaria es endémica, para que se puedan aparear con mosquitos silvestres y transmitir el gen de resistencia a la infección a las generaciones siguientes, con lo que se puede llegar a conseguir que los casos de malaria se reduzcan enormemente.
Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard han logrado eliminar genes dañinos de cerdos con el objetivo de trasplantar los órganos de los animales a personas. Para ello es necesario eliminar las marcas genéticas del animal que causarían rechazo en los receptores humanos. Uno de los logros conseguidos es limpiar el genoma del animal de enterovirus porcino, presente en todas sus células y que, aunque inocuo para el animal, infectaría las células humanas en el momento en que se trasplantase material genético del cerdo a una persona.
Ingenieros del MIT trabajan en un método convertir a las superbacterias o bacterias resistentes a los antibióticos en armas contra sí mismas. La mayoría de los antibióticos actúan al interferir con las funciones esenciales de la bacteria, como la división celular o la síntesis de proteínas, pero algunas bacterias, como MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina) y organismos CRE (enterobacterias resistentes a carbapenem), han evolucionado hasta convertirse en prácticamente intratables con los medicamentos existentes. Gracias a CRISPR es posible controlar los genes específicos que permiten a las bacterias sobrevivir al tratamiento con antibióticos.
Investigadores de la Rockefeller University están trabajando en un antibiótico más inteligente. Estos antimicrobianos selectivos están programados para dirigirse selectivamente a las bacterias malas, concretamente a aquellas que albergan genes de resistencia a antibióticos, mientras que dejan sin aniquilar a los microbios inocentes que además pueden resultar beneficiosos para nuestra salud.
En Agricultura al igual que ocurre en el ámbito de la medicina, son muchas las aplicaciones que se están pensando para la tecnología CRISPR, ya que del mismo modo se puede utilizar para luchar contra las enfermedades que atacan a las plantas y los animales de los que nos alimentamos, e incluso mejorarlos para que su consumo pueda resultar más beneficioso para nosotros. A todo esto hay que añadir las ventajas que tiene la mejora genética de plantas y animales, en lo que se refiere a la posibilidad de reducir el uso de productos químicos como los fertilizantes y fitosanitarios usados en agricultura, además de evitar el uso de medicamentos para tratar las enfermedades del ganado, que de esta forma se podrían eliminar con las ventajas que ello conlleva para el medio ambiente y para nuestra salud, al eliminar sustancias que puedan resultar tóxicas para las personas. Ejemplo de ello es el trabajo que realiza investigador chino Gao Caixia al aplicar esta tecnología para la creación de una cepa de trigo que es resistente a la enfermedad del oídio. A esta cepa le faltan genes que producen proteínas que reprimen las defensas en contra del oídio, para ello se borraron todas las copias de los genes del genoma hexaploide del trigo. Gracias a esta nueva cepa de trigo se espera reducir o eliminar el gran uso que se suele hacer de fungicidas para controlar la enfermedad. Para conseguirlo se han utilizado los sistemas de edición génica TALENs y CRISPR. Otra aplicación de esta tecnología en agricultura la encontramos en el trabajo que realiza el un científico Yinong Yang que ha utilizado la técnica de edición genética CRISPR para cortar varias letras de ADN del genoma del champiñón Agaricus bisporus de forma que se ha podido eliminar una encima que los vuelve de color marrón en lugar del color blanco que lo caracteriza.
En Alimentación gracias a la tecnología CRISPR se están creando factorías microbianas, para producir alimentos, que no se vean afectadas por los ataques víricos, al estar vacunadas contras los virus. Streptococcus thermophilus es una bacteria que ha sido domesticada por el hombre y que ha sido utilizada desde principios del siglo XX en la elaboración de quesos y yogur. Estas bacterias son atacadas con frecuencia por virus bateriófagos que pueden arruinar por completo la producción de estos alimentos. Precisamente los investigadores de la empresa de alimentación Danisco han jugado un papel fundamental en el desarrollo de la tecnología CRISPR, encontrando a su vez una solución a los propios problemas a los que se enfrentaba esta industria. Igualmente esta tecnología resultará de gran utilidad para solucionar otras problemáticas a las que se enfrenta la industria alimentaria, ya sea a nivel de mejorar genéticamente las plantas o animales que producen las materias primas con las que se elaboran los alimentos, o a la hora de luchar contras las plagas y enfermedades que tienen estas plantas y animales.
Aspectos éticos relacionados con la modificación genética de embriones humanos
"La tecnología CRISPR debe ser evaluada para cualquier tipo de aplicación terapéutica en humanos, incluyendo la edición de la línea germinal. Debemos tener en cuenta no sólo la seguridad, la efectividad o el acceso a estas herramientas, sino también las consideraciones éticas que rodean a determinadas aplicaciones como la creación de seres humanos modificados genéticamente". Jennifer Doudna
Sin duda Jennifer Doudna se ha convertido en la cara visible de esta gran revolución en el ámbito de la genética que es CRISPR y más allá de los aspectos económicos de los que hablaremos más adelante en este artículo, vale la pena destacar su papel a la hora de promover un proceso de reflexión, en el que se puedan llegar a tomar decisiones sobre cómo se va a utilizar esta tecnología en lo que se refiere a la modificación genética de los seres humanos, sobre todo en lo relativo a diseño de embriones con características genéticas que les podrían hacer superiores al resto de las personas. Este debate resultará muy positivo y coincide con otras iniciativas que buscan racionalizar el uso de la tecnología para no llegar a situaciones que puedan poner en riesgo a la humanidad, como hemos visto con el caso de la Inteligencia Artificial, en el momento en el que los líderes a nivel de investigación y desarrollo de negocio para este tipo de tecnologías se preocupan por racionalizar su uso, se reducen enormemente los riesgos derivados de su mal uso, siempre puede haber excepciones, pero la experiencia nos anima a ser positivos y ver en general estos avances como una oportunidad de mejorar en lugar de como un riesgo.
En esta línea encontramos también la iniciativa del comité de bioética de la Unesco al solicitar en 2015 una moratoria para no aplicar por ahora la edición genética a óvulos, espermatozoides y embriones humanos, dado que las alteraciones se transmitirían a las generaciones siguientes y la técnica podría tener consecuencias indeseadas.
Startups que trabajan utilizando la tecnología CRISPR
Al contrario de lo que sucede cuando hablamos de otras tecnologías, donde son grandes empresas las que tienen una predominancia en el mercado, gracias a la cual se imponen sobre las nuevas empresas o startups, en el caso del desarrollo de la tecnología CRISPR-Cas9 y su posterior comercialización, nos encontramos que son startups las que se han posicionado como líderes en el desarrollo de una tecnología que tiene el potencial de cambiar industrias como la medicina, la agricultura y la alimentación. A continuación vamos a conocer cuáles son estas startups y la relevancia que están adquiriendo a nivel global.
Caribou Biosciences cuenta con los derechos comerciales de los patentes que ha solicitado la Universidad de California en Berkeley de CRISPR-Cas9. La empresa fundada como una spin-off de la universidad, por Jennifer Doudna, Martin Jinek, Rachel E. Haurwitz y James Berger, cuenta con más de 44 millones de dólares de inversión y entre sus inversores están importantes fondos de Venture Capital y la empresa farmacéutica Novartis.
Editas Medicine fundada en 2013 por Jennifer Doudna, Feng Zhang y J. Keith Joung, ha realizado rondas de inversión por valor de 210 millones de dólares y comenzó a cotizar en el Nasdaq en febrero de 2016, contando actualmente con un valor superior a 600 millones de dólares. Entre su actividad encontramos por ejemplo el trabajo con la compañía inmunoterapéutica Juno Therapeutics para crear terapias de células inmunológicas anticancerosas.
Intellia Therapeutics fundada en 2014 ha realizado dos rondas inversión por valor de 85 millones de dólares y cotiza en bolsa desde mayo de 2016, contando actualmente con una valoración de 466 millones de dólares. La empresa también cuenta entre sus fundadores con la investigadora Jennifer Doudna y entre sus inversores con las empresas Caribou Biosciences y Novartis, con la que realiza actividades de investigación y desarrollo para el uso de CRISPR ex vivo para la ingeniería de células T con un quimérico receptor de antígeno (CART) y precursores hematopoyéticos (HSC).
CRISPR Therapeutics fundada en 2013 en Londres por Emmanuelle Charpentier, Rodger Novak, , Craig Mello, Chad Cowan, Matthew Porteus y Daniel Anderson, ha recibido 127 millones de dólares en 3 rondas de inversión y cotiza en bolsa desde octubre de 2016 contando actualmente con un valor de 905 millones de dólares.
ERS Genomics es la empresa creada para comercializar la propiedad intelectual CRISPR-Cas9 de la co-inventora y co-propietaria de la patente Emmanuelle Charpentier.
Como hemos podido comprobar entre los fundadores de estas startups encontramos a algunos de los científicos que han jugado un papel más relevantes en los descubrimientos que han permitido diseñar la tecnología de edición genética CRISPR-Cas9, de forma que toman el protagonismo no solo a nivel de investigación sino también a nivel de negocio, explotando el uso de las patentes que se han generado y pudiendo formar parte de los desarrollos comerciales que se vayan a realizar en el futuro, basados en la aplicación de esta tecnología en ámbitos como la salud y la alimentación.
Otras startups a tener en cuenta si te interesa conocer la aplicación a nivel de negocio de la tecnología CRISPR son: Sangamo BioSciences que investiga, desarrolla y comercializa proteínas ligantes de ADN diseñadas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas; Atum que se dedica al desarrollo de herramientas para la edición y la ingeniería del genoma, Precision Biosciences que se dedica a la edición del genoma en un esfuerzo por superar el cáncer, curar enfermedades genéticas y permitir el desarrollo de fuentes de alimentos más seguras y productivas; ToolGen es una empresa coreana que se dedica a utilizar CRISPR-Cas9 para distintas aplicaciones de ingeniería genética; Ovascience que se dedica al desarrollo y comercialización nuevos tratamientos de fertilidad para mujeres; Calyxt que utiliza esta tecnología con el objetivo de crear alimentos que resulten más saludables para las personas; Bluebird Bio que desarrolla productos que abarcan la terapia génica, la inmunoterapia contra el cáncer y la edición de genes, proporcionando el potencial para tratar y curar una amplia gama de enfermedades graves; E-Gensis es una empresa creada por el científico George Church para explotar comercialmente los resultados de las investigaciones que realiza para aplicar la tecnología CRISPR en la utilización de cerdos como fábricas de órganos para trasplantes a humanos; Recombinetics utiliza las tecnologías de edición del genoma que no permiten realizar alteraciones genéticas precisas: TALENs y CRISPR-Cas9.
Grandes empresas interesadas en utilizar todo el potencial de la tecnología CRISPR
"CRISPR podría abrir una nueva rama en la medicina, modificando los genomas para curar las enfermedades. Todavía queda mucho por aprender y estamos entusiasmados con la posibilidad de explorar estas vías con los colegas de Intellia y Caribou". Mark Fishman, Presidente de los Institutos Novartis de Investigación Biomédica
Como os podéis imaginar las grandes empresas de la industria farmacéutica han visto en CRISPR una gran oportunidad para mejorar sus productos, por lo que se han lanzado a investigar en este ámbito y sobre todo a colaborar con las startups que cuentan con las patentes de la tecnología, fruto de los descubrimientos realizados en los centros de investigación. A continuación podemos conocer algunas de estas grandes empresas y parte del trabajo que están realizando.
Novartis comenzó a colaborar a principios de 2015 con las empresas Intellia Therapeutics y Caribou Biosciences para la elaboración de medicamentos y herramientas para el descubrimiento de fármacos con la técnica CRISPR de modificación genética.
AstraZeneca ha llegado a acuerdos con el Instituto Wellcome Trust Sanger, la Iniciativa Innovative Genomics, y los Institutos Broad and Whitehead de Massachusetts, y Thermo Fisher Scientific para utilizar la tecnología CRISPR en la identificación y validación de nuevos objetivos en modelos preclínicos en una variedad de enfermedades.
Bayer ha creado junto con Crispr Therapeutics una joint venture denominada Casebia Therapeutics, para el desarrollo de líneas de investigación y de fármacos en las áreas de enfermedades sanguíneas, ceguera y problemas cardíacos congénitos. La empresa tiene acceso a la tecnología de edición de genes de Crispr Therapeutics para zonas especiales en enfermedades, así como a los conocimientos de ingeniería de proteínas y enfermedad relevante por intercambio de tecnologías de Bayer.
Otras farmacéuticas que trabajan con la tecnología CRISPR son: Juno Therapeutics que cuenta con un acuerdo con la startups Editas para crear terapias de células inmunológicas anticancerosas; Vertex Pharmaceuticals que ha realizado un acuerdo con Crispr Therapeutics que podría ser valorado en 2.600 millones de dólares; Regeneron Pharmaceuticals que dispone de un acuerdo de licencia de patente con ERS Genomics y una colaboración valorada en 75 millones de dólares, para trabajar con Intellia Therapeutics en el desarrollo de estas tecnologías.
Por otro lado nos encontramos a las empresas que aplican la biotecnología en el sector agrícola donde destaca la actividad que realizan: DuPont que cuenta con una licencia para utilizar la tecnología CRISPR-Cas9 en una alianza de investigación con CIMMYT (Centro internacional de mejoramiento de maíz y trigo, con sede en Texcoco), para aplicar esa tecnología con el fin de crear maíces genéticamente manipulados. Para ello dispone de un acuerdo con Caribou Sciences, la spin-off del laboratorio de Jennifer Doudna, de la Universidad de California en Berkeley. La empresa lleva desde 2015 experimentando con el cultivo de plantas de maíz y trigo editadas genéticamente con CRISPR y se propone llevar al mercado los primeros productos dentro de un periodo de entre 5 y 10 años. Algunos de estos productos podrían ser una variedad de maíz resistente a las sequías y una variedad de trigo modificado genéticamente para que se cultive como un híbrido, en lugar de autopolinizarse. Las plantas híbridas son vigorosas, y su rendimiento puede aumentarse por el 10% o 15%. También Monsanto ha realizado una alianza con el Instituto Broad del MIT para disponer de una licencia no exclusiva para aplicaciones agrícolas de la tecnología CRISPR-Cas para su uso en el desarrollo de semillas.
Llegados a este punto en el que hemos podido tener una visión de cómo es el ecosistema que se está desarrollando a nivel mundial en relación con la tecnología CRISPR nos podemos preguntar qué papel juega la ciencia española y las startups de nuestro país en este ecosistema. Por un lado hay que considerar la aportación fundamental realizada por el científico español Francisco J. M. Mojica, sin la cual probablemente no habríamos llegado a una situación tan prometedora como la actual. Y por otro lado existe alguna iniciativa concreta que puede servir como punta de lanza para que nuestro país no se quede al margen de una tecnología que tanto puede hacer por ayudar a mejorar la vida de las personas.
Breaking Cas es una herramienta online desarrollada en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC con el objetivo de facilitar el diseño de experimentos de edición génica utilizando la técnica CRISPR-Cas. Con esta aplicación se puede diseñar el ARN-guía necesario para la implementación de esta técnica y que ha de ser específico para cada experimento que se quiera realizar. El software ayuda a los investigadores a realizar la edición génica con CRISPR con cientos de genomas de cerca de 700 organismos eucariotas, que están contenidos en la plataforma Ensembl. Además la herramienta ayuda a minimizar las posibilidades de que se produzcan errores debido a cortes y ediciones del genoma en un puntos diferentes al deseado, del mismo modo que es posible ajustar las características de la enzima nucleasa utilizada, ya que, aunque la más común es Cas9, existe la posibilidad de utilizar otras proteínas.
Para terminar con este artículo y a modo de resumen os recomendamos este vídeo, en el que además de poder ver de forma amena un resumen de todo lo que hemos contado aquí, nos invitan a reflexionar sobre cómo la tecnología CRISPR puede ayudar a configurar cómo será el futuro de la humanidad.
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